3. Основы фармакотерапии

В нашей книге мы хотим предоставить читателю объективные сведения о тех приемах и методах воздействия на организм спортсмена, которые имеют под собой рациональную физиологическую основу, базируются на научном подходе к использованию лекарственных средств и подразумевают максимальную защиту здоровья спортсмена от побочных эффектов. Мы неоднократно становились свидетелями того, как неграмотное и бездумное использование фармакологических препаратов не только не оказывало положительного эффекта, но наносило порой непоправимый вред здоровью спортсмена и репутации силового спорта в целом.

Хотим обратить ваше внимание на то, что фирма, которую мы представляем, не производит и не реализует ни одно из лекарственных средств, упоминаемых в этой книге. Таким образом, мы ни в материальном, ни в любом другом отношении не заинтересованы в продвижении фармакологических средств в практику силового спорта. Но, поскольку это явление уже давно существует, мы считаем необходимым предоставить вдумчивому атлету максимальный объем информации.

Идеальным решением этой задачи мы видим объяснение наиболее существенных механизмов взаимодействия организма человека с лекарственными препаратами, методами и средствами тренировки и различными нутрициональными планами. Фармакологические средства необходимо применять с учетом других факторов, влияющих на функционирование организма. Только в этом случае будет достигнут максимальный полезный эффект, а возможные негативные реакции будут минимизированы.

Для начала мы хотим дать вам хотя бы некоторое представление о науке, которая называется фармакокинетикой. Это раздел фармакологии, который изучает закономерности абсорбции, распределения, превращения (биотрансформации) и экскреции (элиминации) лекарственных средств (веществ) в организме человека.

Основная задача данной науки - выявление зависимости фармакологического эффекта от концентрации лекарственного средства и (или) его метаболита в биологических жидкостях и тканях. Существует несколько базовых понятий фармакокинетики, которые полезно знать каждому серьезному спортсмену, интересующемуся вопросами спортивной фармакологии. Рассмотрим их.

Лекарственное средство - фармакологический препарат, разрешенный уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке к применению с целью лечения, предупреждения и диагностики заболевания. Лекарственный препарат - лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы. Лекарственная форма - придаваемое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью удобное для применения состояние, обеспечивающее необходимый лечебный эффект.

В качестве лекарственных средств используются химические вещества (органические или неорганические) синтетического или природного, в том числе биологического, происхождения, выделенные из тканей животных, растений и микроорганизмов, которые вступают во взаимодействие с рецепторами клеток человека или животных, оказывая целенаправленное лечебное или профилактическое воздействие.

Организм человека рассматривается в фармакокинетике в качестве особой биологической системы, в которой происходит распределение лекарственных средств в органах, тканях, клетках, субклеточных структурах, взаимодействие лекарственных препаратов с органами и тканями-мишенями, а также ферментативное превращение лекарственных веществ. Изучаются оптимальные, минимальные и максимально допустимые концентрации препаратов, выраженность желаемого терапевтического эффекта, а также зависимость выраженности прямых и побочных эффектов от дозировки, способов введения и продолжительности приема. Биодоступнастъ определяется процентным соотношением вещества, проявляющего прямое фармакологическое воздействие, и общей дозы введенного препарата. Эта величина зависит от химической структуры вещества, от способов его введения в организм и от активности ферментативных систем различных органов человеческого тела, метаболизирующих, дезактивирующих и выводящих данный препарат. В значительной степени биодоступность определяется способностью специфических белков плазмы связывать тот или иной лекарственный препарат, а также способностью этого препарата при необходимости освобождаться от связи с этими белками.

Биофаза - участок непосредственного воздействия лекарственного средства на рецептор (поверхность клетки, мембраны субклеточных структур, хроматиновый аппарат клеточного ядра и т. д. ).

Период полужизни (период полувыведения) - фармакокинетический параметр, характеризующий время, в течение которого количество лекарства в организме, в частности в плазме крови, уменьшается в 2 раза. Выражается в часах, минутах, секундах. Кроме биологического периода полужизни, различают также полупериод элиминации и полупериод распределения. Не надо путать период полувыведения со временем проявления фармакологических эффектов данного препарата: к примеру, период полувыведения гормона роста человека равен 20 минутам, а фармакологические эффекты от одной инъекции продолжаются до 48 часов.

Динамический фармакокинетический процесс можно представить в виде ряда взаимосвязанных этапов:

1. Освобождение лекарственного средства из лекарственной формы.
2. Абсорбция лекарственного средства - проникновение через биологические мембраны в сосудистое русло и далее в ткани к специфическому клеточному рецептору.
3. Распределение лекарственного средства в биологических жидкостях, органах и тканях организма.
4. Создание терапевтически значимой концентрации препарата в органах и тканях-мишенях, и реализация конкретного фармакологического эффекта.
5. Биотрансформация лекарственного средства, включающая биохимические процессы превращения (метаболизма) лекарственных средств с изменением их фармакологических свойств и образованием метаболитов, которые могут выводиться из организма.
6. Экскреция лекарственного средства, включающая физиологические и биохимические процессы, направленные на выведение лекарственных средств и (или) их метаболитов через различные анатомо-физиологические системы выделения.

Метаболизм лекарств и их экскрецию в измененной и (или) неизмененной форме именуют элиминацией, или эвазией.

Большинство лекарственных препаратов применяется в клинической практике в виде различных фармацевтических (лекарственных) форм - таблеток, капсул, суппозиторий и др. В зависимости от формы лекарственные препараты обладают различной биодоступностью, что следует обязательно учитывать при использовании лекарства с лечебной или профилактической целью.

После освобождения из лекарственной формы лекарственное средство в действующей молекулярной форме поступает в биофазу. Этому процессу предшествует растворение препарата в биологической жидкости (желудочном, кишечном соке при энтеральном введении). Растворенное вещество диффундирует к участку абсорбции, т. е. к мембранам эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, кишок, полости рта, альвеолоцитов, эпителия носовой части глотки, конъюнктивы и т. д.

Лекарственные средства в виде лекарственных форм можно вводить в организм энтеральными и парентеральными путями. К знтеральным путям введения лекарств относятся: пероральный (наиболее распространенный), сублингвальный и ректальный. При энтеральном введении фармакологическому резорбтивному действию предшествуют процессы абсорбции лекарства, освобождающегося из лекарственной формы, через эпителиальные клетки слизистой оболочки пищеварительного аппарата с поступлением в кровь и дальнейшим распределением в организме.

К парентеральным путям введения лекарств относятся: инъекции (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, эндолимфатические, субарах-ноидальные, внутрикостные), ингаляции, аппликации (накожные) и внутриполостной путь. Если лекарство вводят непосредственно в кровоток (интраваскулярно), под абсорбцией в фармакокинетическом смысле следует понимать проникновение лекарственного средства к участкам фармакодинамического действия (клеточным рецепторам) через гемато-тканевые барьеры.

Таким образом, следует помнить, что при любых путях введения лекарственные средства должны проникнуть через разнообразные биологические мембраны эпителиальных и эндотелиальных клеток.

Распределение действующей составляющей препарата в биологических жидкостях, органах и тканях человека в значительной степени зависит от абсорбции и способности лекарства проникать через биологические мемб-, раны внутрь тканей, клеток и субклеточных структур. Большое значение имеет способность некоторых лекарственных средств растворяться в липидах; при этом создаются значительные тканевые депо вводимых лекарств, развиваются явления кумуляции. К тому же ли-пофильные вещества - единственные из лекарственных препаратов, беспрепятственно проникающие через клеточную мембрану внутрь клетки, не требуя при этом затрат энергии.

В биотрансформации лекарственных средств в организме человека принимают участие различные органы и ткани - печень, легкие, кожа, почки, плацента. Наиболее активно процессы биотрансформации лекарственных препаратов протекают в печени, поскольку этот орган выполняет детоксикационную, барьерную и экскреторную функции. Особенно выражено влияние печени на биотрансформацию при введении лекарств через пищеварительный тракт. В этом случае лекарственный препарат, всасываясь слизистой оболочкой желудка и тонкого кишечника, через систему сосудов воротной вены полностью поступает в печень, где подвергается разнообразным метаболическим превращениям подобно органическим и неорганическим веществам, в том числе макро- к микронутриентам, попадающим в организм энтеральным путем.

Экскреция лекарственных средств и их метаболитов через различные выделительные системы является заключительным этапом фармакокинетического процесса, приводящего к полной элиминации лекарства из организма. Экскреция осуществляется через почки, легкие, кожу, кишки, слюнные, потовые, слезные, сальные железы, а также молочные железы при лактации.

Еще одним фундаментальным разделом фармакологии, о котором также нужно иметь некоторое представление, является фармакодинамика, занимающаяся изучением изменений, происходящих в организме под действием лекарств, и взаимодействий препаратов между собой. За некоторым исключением действие лекарственного вещества включает взаимодействие его с клеткой, ее субклеточными структурами (лизосомами, митохондриями), мембранами, ферментами, нуклеиновыми кислотами и некоторыми другими специальными клеточными и внеклеточными биологическими субстратами. В зависимости от функциональной роли клетки реакция на фармпрепарат может быть местной или генерализованной, захватывающей многие процессы. В зависимости от места применения и всасывания в кровь различают местное и резорбтивное действие лекарственных средств. В свою очередь резорбтивное действие может быть обусловлено прямым или непрямым влиянием вещества на орган или клетку-мишень.

Специфика структур-рецепторов определяет избирательное действие фармакологического агента - первичная фармакологическая реакция может произойти только в данной группе клеток. Если вещество не оказывает прямого влияния на строго определенные рецепторы, его действие называют неспецифическим.

Следует различать главное и побочное действие лекарств. Действие, с помощью которого достигается терапевтический эффект, является главным, все же остальные фармакологические реакции - побочными. В зависимости от целей применения препарата главное и побочное действия могут меняться ролями. Если побочные явления становятся доминирующими, то лекарственный препарат отменяют или назначают другой, не обладающий нежелательными побочными эффектами.

В медицине существует понятие "обратимое действие". Оно отмечается, когда после фармакологического влияния деятельность органа или организма восстанавливается. Если же структура клеток и тканей меняется -действие необратимо. Все лекарства в токсических дозах оказывают необратимое или частично обратимое действие!

Фармакологические агенты вступают в реакцию не только с рецепторами, связью с которыми обусловлено специфическое действие, но и со многими макромолекулами - например, с белками плазмы, с белками клеток, с ферментами, осуществляющими биотрансформацию агента. Подобные места связывания называются вторичными или молчащими рецепторами, местами потери, местами депонирования или же акцепторами фармакологически активного компонента.

В многоступенчатом механизме действия лекарств условно выделяют:

1. фармакокинетику (о ней мы говорили выше);
2. взаимодействие вещества с рецептором и порождение им стимула;
3. процессы, определяющие отношение между вызванным импульсом и регистрируемым эффектом.

Современные рецепторные теории базируются на том, что все рецепторы равноценны, одинаково доступны и способны взаимодействовать с веществом, а эффект пропорционален числу занятых рецепторов. Согласно одной из простейших концепций, так называемой теории занятости, организм имеет фиксированное число, по-видимому, независимых эквивалентных рецепторов. При этом дифференцированный отклик (желательное действие) пропорционален доле рецепторных полей, занятых молекулами препарата. Следовательно, максимальный эффект достигается, когда все рецепторы заняты. Согласно этой теории, вещества действуют все время, пока они находятся на рецепторном участке.

По другой точке зрения, воздействие осуществляется только в момент связывания препарата с рецептором. Эта модель лежит в основе теории скоростей взаимодействия лекарств с рецепторами.

В результате анализа перечисленных теоретических предпосылок можно прийти к выводу о том, что эффект лекарства определяется не только способностью образовывать комплекс "вещество-рецептор", обусловленной сродством (или аффинитетом) вещества с рецептором, но и возможностью активации последнего. Действенность процесса взаимодействия лекарства с рецептором принято обозначать как внутреннюю активность или эффективность.

Конечно, все многообразие действия лекарств не исчерпывается рецепторным взаимодействием. Существует множество других механизмов - химических, физических, биохимических, биофизических и др. Все эти количественные и качественные процессы входят в понятие первичной фармакологической реакции. Обычно она протекает скрыто и проявляется в виде клинически диагностируемых реакций организма или, как их принято называть, фармакологических эффектов, обусловленных физиологическими свойствами клеток, органов и систем.

Как уже отмечалось, эффективность лекарства зависит от его дозы. Теоретически между концентрацией и эффектом должна быть большая корреляция. Однако на практике прямая зависимость между концентрацией вещества в сыворотке и величиной эффекта наблюдается не так часто, в связи с многокаскадностью процессов, лежащих в основе взаимодействия лекарств и организма. Практика показывает, что величина эффекта строго индивидуальна.

Явление повышенной чувствительности к малым дозам обозначается как гиперреактивность. Если человек слабо реагирует на большие дозы вещества, говорят о гипореактивности. Гипореактивность иногда отождествляют с толерантностью, однако это не совсем правильно, так как толерантность возникает лишь после повторного введения вещества. Необычная реакция организма на некоторые пищевые продукты и лекарства, возникающая у людей с наследственно обусловленной повышенной чувствительностью к ним и похожая по клиническим проявлениям на аллергическую, называется идиосинкразией. Она обуславливается наследственным дефицитом обезвреживающих ферментов. Лекарственная идиосинкразия чаще всего проявляется чрезвычайной чувствительностью к малым дозам препарата или появлением различных изменений в системах, на которые действие лекарства не было рассчитано. Согласно современным представлениям, в основе идиосинкразии, лежит заложенный генетически недостаток определенных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств.

Очень важной стороной фармакодинамики является избирательность, или селективность, действия. Обычно, когда говорят о действии лекарства, имеют в виду его основной эффект. Если бы лекарство обладало только основным видом активности и не давало побочных отрицательных явлений, можно было бы ограничиться расчетом отношения минимально токсической дозы к минимально эффективной дозе. Практически же минимальные эффективные дозы определить очень трудно, поэтому обычно используют среднетоксические и сред-неэффективные дозы.

К важным факторам формирования реакции организма на вводимые извне вещества относится состав внутренней среды организма, в которой реализуется действие того или иного препарата. Например, эффекты задержки азота при применении анаболических стероидов реализуются только при постоянном повышенном содержании питательных веществ энергетического и пластического плана, наличии катаболического состояния в организме и адекватной физической нагрузки. Приведем еще один пример: известно, что лекарства быстрее всасываются натощак и медленнее - после еды. Но это относится только к препаратам, либо имеющим ли-пофильную структуру, либо по своим химическим характеристикам близким к щелочам (ph которых относительно высок). Лекарства, по химическому составу являющиеся кислотами, наоборот, лучше всасываются в кислой среде, то есть после приема пищи. Отметим также, что в условиях белкового голодания даже при употреблении витаминов в больших количествах развивается гиповитаминоз или авитаминоз. Это связано с нарушением синтеза белковой части ферментов, в состав которых в виде коэнзимов входят витамины.

Водно-солевой режим не менее важен, чем правильное питание. Известно, что водная нагрузка способствует увеличению диуреза, потоотделения и других видов секреции, и, следовательно, элиминации лекарственных веществ из организма. Напротив, уменьшение количества жидкости способствует задержке выведения лекарств и их более продолжительному, иногда токсическому действию.

Кроме внешних факторов, существенное значение в реакции на фармсредство имеет исходное состояние организма. Можно выделить ряд функциональных особенностей и патологических состояний.

Из физиологических особенностей организма большее значение имеет масса тела. Одна и та же доза лекарства у людей, весящих 80 кг и 100 кг, будет создавать разную концентрацию и давать разный эффект. Еще более точным параметром определения дозировки является площадь поверхности тела. Важную роль в фармакодинамике лекарств играют также возраст и половые различия. Однако в скорости обезвреживания лекарств микросомальными ферментами печени половых различий не выявлено. Все же, учитывая меньшую массу тела у большинства женщин, меньшую относительную мышечную массу и повышенную чувствительность к ряду лекарств, с ними необходимо проявлять особую осторожность.

Важную роль в фармакодинамике лекарств играет путь их введения, который должен выбираться специалистом с учетом многих факторов. Максимальный эффект при минимальном латентном периоде наблюдается при подведении лекарств к местам действия (внутриар-териально, внутривенно, внутрикардиально). Причем внутримышечное введение препарата обуславливает более быстрое наступление фармакологического эффекта и более короткую продолжительностью действия, чем подкожное. При пероральном введении те же дозы дают меньший эффект с большим латентным периодом.

Фармакодинамика лекарств усложняется при различных патологических состояниях. Каждое заболевание как бы по-своему моделирует фармакологический эффект, а при нескольких заболеваниях картина еще более усложняется. Спортсменам особенно важно понимать, что любая степень перенапряжения или перетренированности может привести к неадекватной реакции на применяемое средство восстановления или допинг. Следует также иметь в виду, что некоторые лекарственные средства в терапевтических дозах почти не действуют на здоровый организм и дают эффект только при наличии патологии.

Очень сложный вопрос - полипрагмазия, или одновременное использование двух или более лекарственных средств. Явление, возникающее при введении двух и более веществ, действующих в одном направлении, называется синергизмом. Если эффект равен сумме составляющих, говорят о суммировании действия, или об аддитивном действии. Суммирование обнаруживается чаще при прямом синергизме, когда оба вещества действуют на одни и те же биологические структуры. Явление, когда эффект синергического воздействия больше простой суммы воздействий, называется потенцированием, супрааддитивным, или инфрааддитивым действием. Обычно это характерно для косвенного синергизма, когда вещества действуют на разные образования. Кроме того, выделяют еще два вида комбинированного действия - гетергическое, когда из двух веществ лишь одно дает предполагаемый эффект, и гомергическое, когда оба вещества проявляют одинаковое действие в отдельности.

Явление, характеризующееся ослаблением фармакологического эффекта одного вещества при введении другого, называется антагонизмом. В его основе лежат более сложные процессы, поэтому в зависимости от биохимического субстрата, с которым взаимодействуют антагонисты, выделяют такие виды антагонизма:

1. конкурентный;
2. неконкурентный;
3. бесконкурентный;
4. независимый;
5. неравновесный.

Кроме того, описываются случаи, когда одно вещество действует на различные рецепторы, индуцирующие противоположные силы в одном фармакологическом эффекте. Это явление называют аутоантагонизмом. Он проявляется при изменении концентрации вещества и может быть бесконкурентным, неконкурентным и независимым.

Кроме синергизма и антагонизма, существуют такие понятия, как синерго-антагонизм или антагонизмо-си-нергизм, когда два вещества в зависимости от дозы проявляют явления и синергизма, и антагонизма. И, наконец, возможны такие ситуации, когда два и больше веществ дают совершенно новый, так называемый парадоксальный эффект, не присущий ни одному из взятых в отдельности веществ.

Существует еще одно, относительно новое, направление в клинической фармакологии, изучающее генетически детерминированные реакции больного человека на лекарственные средства. Оно называется фармакогене-тикой.

Основные задачи фармакогенетики:

1. определение роли наследственности в формировании реакций организма на вводимые лекарства (в том числе неблагоприятных, нередко ведущих к тяжелым последствиям);
2. разработка эффективных мер профилактики неадекватных реакций и соответствующего лечения;
3. изыскание новых путей повышения эффективности фармакотерапии различных заболеваний, в том числе наследственных;
4. изучение сущности уже известных и вновь обнару живаемых энзимопатий, при которых резко нарушается действие лекарственных средств;
5. разработка доступных методов выявления лиц-носителей атипичных ферментов, которые прямо или косвенно влияют на фармакокинетику и фармакодинамику лекарств.

Важной проблемой фармакогенетики является индивидуальная чувствительность людей к лекарственным средствам в зависимости от генотипа. В результате специальных исследований установлено, что генетические факторы играют ведущую роль в действии лекарственных веществ. Индивидуальная чувствительность ко многим лекарствам различается порой в 10-13 раз. Период полувыведения лекарств из плазмы также колеблется в больших пределах.

Очень часто различия в чувствительности людей к лекарствам связаны с неодинаковой интенсивностью их метаболизма. Это связано с тем, что у каждого своя генетически заданная степень активности ферментов, обеспечивающих этот процесс. При высокой активности ферментов метаболизм соответствующих лекарственных веществ происходит быстро, поэтому содержание их в крови, органах и тканях может не достигать терапевтического уровня. И наоборот, при низкой активности терапевтический уровень может быть превышен. Кроме этого, важны генетические факторы, обеспечивающие всасывание и распределение лекарств в организме, а также чувствительность рецепторов органов-мишеней к ним.

Выяснение особенностей индивидуальной чувствительности людей к лекарственным препаратам необходимо для определения оптимальных доз и составления индивидуальных программ высокоэффективной и безопасной фармакотерапии. Тем более что при многих генетических дефектах резко возрастает токсичность лекарственных средств.

Мы вовсе не хотим запутать вас обилием замысловатой терминологии. Наша цель - показать, что все не так просто, как это пытаются представить на страницах иных изданий "химические специалисты". Вывод один -необходимо пользоваться рекомендациями знающих и ответственных людей, понимающих сложность организма и его взаимодействий со всем тем, что в него пытаются ввести. Индивидуальный подход и постоянный контроль должны осуществляться в течение всего периода употребления фармсредства. Порой неграмотное завершение цикла приема сводит на нет все достигнутые результаты и наносит серьезный ущерб физическому состоянию организма.

Конечно, решение о применении любого лекарственного препарата должно приниматься с учетом характера и направленности тренировок на данном этапе и специфики воздействия этого препарата или группы препаратов. Также нужно следовать соответствующей нутрициональ-ной программе и учитывать все возможные побочные эффекты и индивидуальную реакцию организма. Проще говоря, первичен тренировочный процесс и его задачи. Невозможно добиться значимого результата, если воздействия тренировок с одной стороны и фармакологических средств - с другой, не будут максимально синхронизированы и адаптированы друг к другу. По нашим наблюдениям, в подавляющем большинстве случаев это самое проблемное место в практике применения фармакологических средств с целью оптимизировать тренировочно-восстановительный процесс.